数十种常用药物，包括抗生素，抗恶心和抗癌药物，都有潜在的副作用，会延长触发收缩的电事件，产生不规则的心跳或称为获得性长QT综合征的心律不齐。尽管这些药物在当前剂量下是安全的，但其中一些药物在较高剂量下可能具有更大的治疗益处，但受到心律不齐风险的限制。

通过计算和实验验证，一个由多个机构组成的研究小组确定了一种可防止心脏电事件或动作电位延长的化合物，从而在服用这些药物时朝着安全使用和扩大治疗功效迈出了重要一步组合。研究小组发现，名为C28的化合物不仅可以预防或逆转对动作电位的负面生理影响，而且在单独使用相同浓度的化合物时，也不会引起正常动作电位的任何变化。通过合理的药物设计发现的结果于5月14日星期五在线发表在《国家科学院院刊》上。

该研究团队由圣路易斯华盛顿大学麦凯维工程学院生物医学工程教授崔建民领导。艾拉·科恩(Ira Cohen)医学博士，博士，生理学和生物物理学教授，医学教授，石溪大学文艺复兴时期医学院分子心脏病学研究所所长;邹晓琴是物理学，生物化学教授，也是密苏里大学道尔顿心血管研究中心和数据科学与信息学研究所的成员。

有问题的药物，以及从市场上撤出的几种药物，都会延长心跳的QT间隔，即所谓的后天QT综合征，这会使患者易患心律不齐和猝死。在极少数情况下，长QT也可能由编码离子通道蛋白的基因中的特定突变引起，该突变传导离子电流以产生动作电位。尽管心脏中存在几种类型的离子通道，但其中一种或多种离子通道的改变可能导致这种心律不齐，每年导致约200,000至300,000例猝死，比中风，肺癌或乳腺癌的死亡还多。

团队为此工作选择了一个特定的目标IK，因为它是动作电位期间激活的两个钾通道之一：IKr(快速)和IK(慢)。

世界上顶尖的电生理学家之一科恩说：“快速动作在动作电位中起着重要作用。” “如果阻止它，则会产生长QT，并且动作电位长。IK动作非常慢，并且对正常动作电位持续时间的贡献要小得多。”

正是这种角色上的差异表明，IK的增加可能不会显着影响正常的电活动，但可能会缩短长期的动作电位。

国际上著名的离子通道专家Cui和研究小组希望确定是否可以通过补偿电流变化并通过增强IK诱导长QT综合征来防止QT间隔的延长。他们在IKs钾离子通道的电压感应域上确定了一个小分子可以进入的位点。

Zou是国际公认的专家，专门研究可预测蛋白质相互作用的新型高效算法，该团队利用IKs通道蛋白的KCNQ1单元的原子结构，以计算方式筛选了四分之一的靶向小分子化合物的库KCNQ1蛋白单元的这个电压感应域。为此，他们开发了一种名为MDock的软件，可以通过计算机或计算方法测试小化合物与特定蛋白质的相互作用。通过识别小化合物的几何和化学特性，他们可以找到适合蛋白质的化合物-一种高科技的3-D拼图游戏。虽然听起来很简单，但过程非常复杂，因为它涉及电荷相互作用，

邹说：“我们知道问题所在，取得长足进步的方法是查明弱点和挑战并加以解决。” “我们知道蛋白质的功能和结构细节，因此我们可以使用一种算法将每个分子在原子水平上对接到蛋白质上。”

Zou和她的实验室一个接一个地将潜在化合物与蛋白质KCNQ1对接，并比较了每个化合物的结合能。他们选择了约50个具有非常负的或紧密的结合能的候选物。

然后，Cui和他的实验室使用Zou实验室通过计算机技术鉴定出的50个候选物中的实验，鉴定了C28。他们通过在各种浓度的C28上测量IKs通道的电压依赖性激活的偏移来验证对接结果，以确认C28确实增强了IKs通道的功能。他们还研究了一系列经过遗传修饰的IKs通道，以揭示C28与该位点的结合，用于计算机筛查。

Cohen和他的实验室在一个小型哺乳动物模型的心室肌细胞中测试了C28化合物，该模型表达与人类相同的IKs通道。他们发现，C28可以阻止或逆转药物诱导的跨心肌细胞膜的电信号延长，并且在相同剂量下对正常动作电位的影响最小。他们还确定对心房肌细胞没有明显影响，而心房肌细胞是该药物潜在用途的重要对照。

科恩说：“我们对此感到非常兴奋。” “在许多此类药物中，存在一定浓度的药物是可以接受的，并且以较高的剂量会变得危险。如果C28可以消除导致QT延长的危险，则可以以较高的浓度使用这些药物，并且在许多情况下，它们可以变得更具治疗性。”

尽管该化合物需要额外的验证和测试，但研究人员表示，这种化合物或其他类似化合物具有巨大的潜力，并且可以帮助将二线药物转换为一线药物并将其他药物重新投放市场。在华盛顿大学技术管理办公室的协助下，他们获得了该化合物的专利，Cui成立了一家初创公司VivoCor，以继续研究该化合物以及其他类似化合物作为潜在的候选药物。领导和企业家加速计划(LEAP)发明家挑战奖助于2018年在圣路易斯华盛顿大学进行了这项工作，该计划由技术管理办公室，临床和转化科学研究所，药物发现中心，生物技术研究创新，

“这项工作是通过有效的药物设计方法完成的：基于对结构-功能关系的了解来识别离子通道中的关键位点，使用计算机对接技术识别与离子通道中的关键位点相互作用的化合物，从而验证功能调节该化合物可消除离子通道，并显示出对心肌细胞的治疗潜力。” “我们的三个实验室组成了一支强大的团队，如果没有他们，这将是不可能的。”