(Epi/m) 与免疫检查点抑制剂 (ICI) 的联合使用可根除 PTEN 阴性 GBM，后者对单独 ICI 具有高度抗性。由于Epi/m加ICI组合的协同作用，肿瘤浸润性T细胞(TIL)和其他抗肿瘤免疫细胞的数量显着增加，有效杀伤癌细胞。

另一方面，干扰免疫反应的肿瘤内骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSC)显着减少。CIT 还提供了针对肿瘤的强大免疫记忆效应，有效地拒绝了大脑中新植入的 PTEN 阴性 GBM 细胞。虽然游离的表柔比星会对器官造成损害，尤其是造血器官，但我们的纳米医学策略显着减少了这些副作用，改善了免疫反应。Epi/m 已经进入其他癌症类型的临床试验，并且这种 CIT 策略有望在未来转化为临床评估。这些结果已于 8 月 6 日由化学学会发表在ACS Nano上。

纳米医学创新中心(主任：Kazunori Kataoka 教授，地点：川崎市，缩写：iCONM)宣布，在与生物工程系研究生的合作研究中，在小鼠身上展示了一种新的胶质母细胞瘤(GBM)治疗选择东京大学工学部。GBM 是一种进展极快且预后不良的脑肿瘤(5 年生存率：10.1%)。尽管在临床研究中正在评估几种化合物，但没有显着改善生存期的治疗选择。尤其是癌症抑制基因之一的 PTEN 基因异常的患者，对目前可用的治疗方法具有很强的抵抗力，并且具有很高的医疗需求。

一般来说，免疫检查点抑制剂(ICIs) 被认为对 GBM 无效，因为 GBM 具有免疫抑制作用，T 细胞浸润低。在本文提出的方法中，iCONM 的纳米药物递送技术允许表柔比星选择性地在肿瘤组织中积累，表柔比星会导致免疫原性细胞死亡 (ICD)，从而导致 ICD 局部与 ICI 协同作用。结果，这种基于纳米药物的化学免疫疗法(CIT)对大脑中移植了GBM的小鼠(以下简称小鼠GBM模型)有效，并成功地显着延长了小鼠的生存期。载有表柔比星的纳米胶束处理的小鼠组合显示细胞毒性 T 细胞 (TIL) 的高浸润和骨髓衍生的免疫抑制细胞 (MDSC) 减少。最终观察到免疫检查点功能的抑制。

PTEN 基因突变在 GBM 中经常发生，导致免疫抑制通路促进对 ICI 的抗性。因此，虽然 ICI 在 PTEN 基因正常的小鼠 GBM 模型中根除 40% 的肿瘤，但在 PTEN 基因被敲除的模型中，ICI 无法延长小鼠的存活期。在细胞水平上，发现 PTEN 缺陷细胞(CT2A-luc) 表达的 PDL1 比正常细胞多约 5 倍，这可能与 ICI 的治疗抵抗有关。由于表柔比星已显示出抑制肿瘤(例如乳腺癌)中 PDL1 表达的能力，因此如果可以将足够量的表柔比星递送到 GBM 病变中，则有可能降低 GBM 的 PDL1 水平。因此，使用含有表柔比星 (Epi/m) 的纳米胶束与 ICI 组合的 CIT 用于增强对 GBM 的抗肿瘤功效。

在具有正常 PTEN 表达(GL261-luc)的 GBM 模型中，Epi/m(5 mg/kg，基于 Epi)加上抗 PD1 抗体(5 mg/kg)导致所有小鼠存活超过 70 天，存活时间显着延长。在该模型中，PBS 治疗的小鼠在 30 天内死亡，单独使用抗 PD1 抗体 (5 mg/kg) 治疗的小鼠使 40% 的小鼠存活至少 70 天，Epi/m(5 mg/kg Epi)导致 80% 的小鼠存活超过 70 天。相比之下，在 PTEN 缺陷模型 (CT2A-luc) 中，Epi/m(基于 Epi 为 5 mg/kg)加上抗 PD1 抗体(5 mg/kg)仅导致 30% 的小鼠存活超过 70天，其他对照组没有明确的生存效果。当剂量增加到 15 mg/kg Epi/m(以 Epi 为基础)并与抗 PD1 抗体(5 mg/kg)联合使用时，老鼠生存。