WEHI 研究人员的一项发现可以帮助更多患有卵巢癌的澳大利亚女性获得称为 PARP 抑制剂的改变游戏规则的癌症治疗方法。研究小组发现一些卵巢癌患者的肿瘤发生了变化，使参与 DNA 修复的基因沉默，并表明这使肿瘤对 PARP 抑制剂敏感。

这一发现确定了一组可能从治疗中受益的新患者，他们应该被纳入 PARP 抑制剂的试验中。它还表明，应密切监测这些女性是否会影响基因沉默的变化，这可能会使她们的癌症对治疗产生抗药性。

该研究发表在《癌症研究》杂志上，由 WEHI 研究人员 Ksenija Nesic 博士、Matthew Wakefield 博士和 Clare Scott 教授、QIMR Berghofer 研究员 Olga Kondrashova 博士和墨尔本大学外科系副教授 Alexander Dobrovic 领导，与澳大利亚和的合作者一起。

“沉默”是药物反应的关键

PARP 抑制剂是一种靶向癌症疗法，对修复 DNA 修复方式出现缺陷的癌症有效，使它们对 DNA 损伤药物特别敏感。BRCA1 和 BRCA2 是众所周知的 DNA 修复基因，当它们出现故障时，会使癌细胞对 PARP 抑制剂敏感。

在这项研究中，研究小组研究了患有高级别浆液性癌(一种侵袭性卵巢癌)的女性捐赠的样本。

Nesic 博士说，对 PARP 抑制剂敏感的癌细胞有一个独特的特征。“我们观察到具有沉默 RAD51C 基因的‘表观遗传标记’的卵巢癌对 PARP 抑制剂治疗敏感，”Nesic 博士说。

表观遗传标记是 DNA 上的“符号”，可以指示基因开启(表达)或关闭(沉默)。RAD51C 还与细胞中的 DNA 修复有关。

Nesic 博士说，该团队使用称为 PDX(患者来源的异种移植物)的复杂临床前模型来研究与 PARP 抑制剂敏感性相关的表观遗传标记的复杂模式。

“我们证明 RAD51C 沉默必须是绝对的，PARP 抑制剂才能发挥作用。如果癌症具有任何残留的 DNA 修复能力，或者如果这些表观遗传标记在治疗过程中丢失，它就会对治疗产生抗性，”Nesic 博士说。

“这是建立在 Scott 实验室以前的工作基础上的，即如果 BRCA1 基因没有完全沉默，PARP 抑制剂就会变得无效——这是第一次将不完全基因沉默与 PARP 抑制剂耐药性相关联。”

卵巢癌的游戏规则改变者

Scott 教授是 WEHI 临床翻译的联合负责人，也是皇家墨尔本和皇家妇女医院以及 Peter MacCallum 癌症中心的医学肿瘤学家。她说 PARP 抑制剂对治疗 BRCA1/2 突变的卵巢癌产生了深远的影响。

“卵巢癌通常在晚期被诊断出来，许多女性在治疗后会复发，”斯科特教授说。“PARP 抑制剂目前在澳大利亚被批准用于治疗患有 BRCA1/2 突变癌症的女性，取得了前所未有的成功。在这些女性中，首次癌症复发延迟了 3.5 年，并且在晚期疾病中，无进展生存期延长了。这对于考虑到我们在过去 30 年中的存活率几乎没有提高，因此患有卵巢癌的女性。

研究指导个性化医疗

Nesic 博士说，这些研究强调了医学研究如何为个性化治疗方案提供急需的指导，并改善患者的治疗效果。

“这项研究已经确定了更多女性将从 PARP 抑制剂治疗中受益，并向我们表明，患者的最佳治疗方法可以随着时间的推移而改变，”Nesic 博士说。

“在未来，我们建议接受卵巢癌治疗的女性应该随着时间的推移监测她们的肿瘤。如果她们的癌症失去了基因沉默，那么应该为女性提供替代疗法，因为 PARP 抑制剂将不再有效。”

RAD51C 沉默患者肿瘤样本研究结果的验证依赖于与梅奥诊所和华盛顿大学的国际合作。由这些合作、澳大利亚卵巢癌研究 (AOCS) 和 WEHI-Stafford Fox 罕见癌症计划组成的 13 名患者队列。在大约 50% 的病例中观察到复杂的沉默模式。