EMBL Hamburg 和 CSSB 的科学家已经确定了帮助我们吸收许多药物的肠道蛋白质的分子结构。这可能有助于开发更有效地到达目标组织的药物。

在消化过程中，我们吃的蛋白质被分解成更小的肽段，这些肽段由氨基酸组成，我们的身体后来用这些氨基酸来构建自己的蛋白质。在此之前，肽必须首先从肠道运输到血液中。这项任务由称为肽转运蛋白 1 (PepT1) 的分子执行，该分子位于肠壁细胞膜中，将小肽移动穿过细胞膜。

在人体内，大约有 800 个运输系统专用于不同种类的营养物质。他们中的大多数都非常专业。例如，某些糖转运蛋白只能吸收一种糖。然而，PepT1 不同——它可以运输几乎任何类型的短肽。在科学术语中，这种能力被称为“滥交”。

小组负责人 Christian Löw 是 EMBL Hamburg 的膜蛋白专家。他的团队与结构系统生物学中心 (CSSB) 和汉堡-埃彭多夫大学 (UKE) 的同事一起，确定了人类 PepT1 及其相关 PepT2 的分子结构，后者主要存在于肾脏中以进行营养

改进药物设计的新可能性

PepT1 的混杂性使其不仅可以运输营养肽，还可以运输各种类型的药物，包括某些抗生素、抗病毒药物和高血压药物。然而，PepT1 转运药物的效率低于它转运许多天然肽的效率。因此，我们服用的药物中只有一小部分最终会进入我们的血液。其余的留在肠道中，这可能会导致各种副作用。增加药物剂量以弥补低效运输对于抗生素而言尤其危险，因为这可能会导致产生抗生素抗性细菌。

“既然我们知道 PepT1 的结构是什么样子，就有可能设计出利用 PepT1 比以前更有效地穿过肠壁的新药物，”Löw 说。“人类 PepT1 的结构将使我们能够改进药物设计通过使吸收更有效。目前，几乎不可能预测候选药物是否可以通过这种运输系统穿过肠壁。到目前为止，获得这种药物一直非常具有挑战性。许多潜在有效的候选药物在临床前研究中失败，因为它们吸收不良。借助 PepT1 的结构信息，可以重新设计一些失败的候选物，以便 PepT1 有效地运输它们。同样，可以修改许多现有药物以提高它们的吸收率。”

观看停止运动的运输车

人类 PepT1 的分子结构是冷冻电子显微镜确定的最小结构之一。它类似于一个向肠道内部打开的夹子。当肽与 PepT1 结合时，夹子在它周围闭合，然后向膜的另一侧打开以释放它。科学家们不仅确定了转运蛋白的结构，而且还在运输周期的不同状态下捕捉到了它。

“我们在分子细节中可视化了整个运输过程，就像在电影中一样，”该研究的第一作者马克西姆·基勒 (Maxime Killer) 说。“众所周知，膜蛋白难以研究，但我们希望我们开发的研究 PepT1 的技巧将有助于其他科学家在未来解决类似蛋白质的结构问题。”