2022年1月4日整理发布：膜相关蛋白在各种细胞过程中起着至关重要的作用，但对膜结合机制知之甚少。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一种在心血管健康中具有重要作用的蛋白质，但其对磷脂膜的作用机制尚不清楚。为了解决这个问题，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员使用最先进的实验和计算工具来准确展示酶如何与膜相互作用并提取其特定底物。

Lp-PLA2作用于血流中的脂蛋白，包括低密度和高密度脂蛋白(低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)等常见形式。这些脂蛋白颗粒由包裹一滴脂肪和胆固醇酯的球形磷脂层组成。随着时间的推移，外层的磷脂会被氧化，吸引自由基并进一步氧化，从而导致斑块积聚和心血管疾病。

Lp-PLA2从脂蛋白膜中提取这些氧化的磷脂并释放它们的脂肪酸以进一步代谢。准确了解这个过程的工作原理为心血管疾病的治疗创造了新的机会。

“我很高兴我们能够比以往任何时候都更深入地了解这种酶的工作原理，”该研究的资深作者、药理学、化学和生物化学杰出教授EdwardA.Dennis博士说在加州大学圣地亚哥医学院。“利用脂质组学和计算分子动力学模拟的最新进展，我们得到了一张价值一千字的图片。我们现在有电影展示这种酶在原子水平上是如何工作的，这应该有助于我们找出激活或根据健康需要使酶失活。”

典型脂蛋白的示意图，其磷脂酶与外磷脂单层结合。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学

这种先进的方法揭示了一个特定的肽区域，它由两个α螺旋组成，这些螺旋与一个环相连，作为酶活性位点的门。通常，该门处于“关闭”位置，但当Lp-PLA2与磷脂膜结合时，它会发生变构构象变化，从而打开门并增加活性位点的体积。

Dennis的团队由第一作者VarnavasD.Mouchlis博士领导，他们还展示了Lp-PLA2对哪些氧化磷脂底物具有最大的亲和力。他们进一步确定了一个与已知药物抑制剂结合袋不同的结合袋，它可以作为未来治疗药物的新靶点。

这项研究是丹尼斯实验室为开发关于磷脂酶功能的统一理论而进行的一系列工作中的最新一项。该小组之前曾介绍过膜促进PLA2酶变构调节的概念，但在此之前只研究了在磷脂双层上起作用的酶(如在细胞和细胞内细胞器上所见)。该研究证实，类似的机制可用于促进磷脂酶对磷脂单层的作用，例如对脂蛋白的作用。

“PLA2酶在炎症、消化、大脑健康等方面具有各种重要功能，因此看到如此广泛的酶都表现出相似的作用策略，真是令人惊讶，”丹尼斯说。“我们已经研究了这个酶超家族近50年，所以最终得到它们如何工作的完整画面真的很令人满意，整个领域都在进步。”

合著者包括：DaikiHayashi、AlexisM.Vazquez、JianCao和J.AndrewMcCammon，他们都在加州大学圣地亚哥分校。