凯斯西储大学的研究人员发现了一种新机制，一种已知用于修复受损DNA的蛋白质也通过保持其结构形状来保护DNA的完整性。这一发现涉及蛋白质53BP1，有助于深入了解细胞如何保持细胞核中DNA的完整性，这对于预防过早衰老和癌症等疾病至关重要。

由凯斯西储医学院药理学副教授、凯斯综合癌症中心分子肿瘤学项目成员张友伟领导的研究小组进行了这项研究。该研究结果于2022年1月18日发表在NatureCommunications上。

DNA，或脱氧核糖核酸，是在所有生物中携带遗传指令的分子的化学名称。

大蛋白53BP1以决定细胞如何修复特定类型的DNA损伤而闻名——DNA双链断裂(DSB)，其中两条DNA链均断裂，留下游离的DNA末端漂浮在细胞核中.

当DSB发生时，如果不进行修复，DNA末端可能会融合到正常情况下不应融合的位置，从而导致遗传信息的破坏。在短期内，具有未修复DNA的细胞可能会杀死自己，但如果细胞失去这种自我监控能力，它可能会开始走向癌症的旅程。

研究

在这项研究中，研究小组发现53BP1在调节DNA结构方面具有生物学功能，特别是在称为异染色质的高度致密区域。

研究人员发现，这种新功能涉及53BP1的一种新活性形式，其中蛋白质在浓缩的DNA区域积聚并形成小液滴——这一过程称为液-液相分离，类似于将油与水混合制成沙拉酱.

研究小组确定了53BP1如何形成液滴：他们发现这个过程需要其他已知支持高度浓缩DNA结构的蛋白质的参与。但是，反过来，他们发现53BP1实际上稳定了这些蛋白质在这些DNA区域的聚集，这对于保持DNA的整体功能很重要。

然后，他们进行了详细的分子分析，将大蛋白质分解成小块，并确定哪些片段对53BP1的液滴形成很重要。他们进一步改变了53BP1蛋白特定位置的氨基酸，并确定了对这一新功能至关重要的几种氨基酸的贡献。

“更令人兴奋的是，通过这些综合分析，我们发现53BP1的这种新的保护活性独立于这种蛋白质在修复DNA损伤中广为人知的作用，这表明53BP1具有全新的功能，”张说。“我们的研究表明，除了DSB修复调节外，53BP1通过形成这些液滴有助于维持基因组稳定性。”

有了这些新信息，张和他的团队希望更好地了解如何预防癌症等疾病，甚至设计出利用53BP1的这一新功能在未来治疗癌症的疗法。

张的实验室专注于了解细胞生物学以开发抗癌疗法——特别是细胞如何保护DNA的稳定性。如果没有这种保护，DNA会导致基因组不稳定，并最终导致早衰和癌症等退行性疾病的早期发作。

“我们的目标，”张说，“是通过识别所涉及的基因和信号通路来了解维持人类细胞基因组稳定性的分子机制。从长远来看，我们希望将这些知识转化为潜在的抗癌治疗策略。”