由加州大学圣地亚哥分校的生物工程师领导的新研究可以使修复RNA中的致病突变变得更加简单，而不会影响精度或效率。新的RNA编辑技术有望成为治疗遗传疾病的基因疗法。在概念验证中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员表明，该技术可以通过纠正其引起疾病的RNA突变来治疗Hurler综合征的小鼠模型，这是一种罕见的遗传疾病。研究结果于2月10日发表在NatureBiotechnology上。

该技术的特别之处在于它有效利用了自然存在于人体细胞中的RNA编辑酶。这些酶被称为作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)。它们与RNA结合并将一些腺苷(A)碱基转化为肌苷(I)，肌苷(I)被细胞的翻译机器读取为鸟苷(G)。

研究人员一直在探索利用ADAR进行RNA编辑的方法，以纠正囊性纤维化、Rett综合征和Hurler综合征等遗传疾病背后的G到A突变。RNA编辑的一大优势——例如，相对于DNA编辑——是RNA的变化只是暂时的，因为RNA的寿命很短。因此，即使发生脱靶编辑，它们也不会一直存在。

为了使用ADAR对RNA进行有针对性的A-to-I(或本质上是A-to-G)编辑，需要一条短的RNA辅助链(称为引导RNA)来引导ADAR到达目标并进行所需的在那里改变。

加州大学圣地亚哥分校雅各布斯学院的生物工程教授PrashantMali解释说，这种方法的一大挑战是传统的向导RNA在使用细胞中的天然ADAR方面效率不高，因此它们需要将外部ADAR带入细胞中才能发挥作用。工程学。“但这样做的问题是，”他补充说，“它使交付变得复杂。而且它可能导致更多的偏离目标。”

为了克服这些问题，Mali及其同事设计了一种新型的向导RNA——一种非常有效地招募细胞自身的ADAR以在精确的目标RNA区域进行编辑的RNA。

“我们可以简单地在细胞内传递一小块RNA并在体内修复突变。我们不需要提供任何额外的酶，”Mali说。

该团队设计了引导RNA，以针对导致Hurler综合征的单个G到A突变。这种突变阻止身体产生分解复杂糖所必需的酶。这些糖的积累会导致严重的组织损伤、骨骼异常、认知障碍和其他严重的健康问题。将指导RNA全身注射到患病小鼠体内，两周后可纠正7%至17%的突变RNA，并减少33%的复合糖积聚。

使新的向导RNA有效的一个方面是它们比传统的向导RNA更长。“这基本上使它们对已经存在于细胞中的ADAR变得更加粘稠，并与它们结合，”Mali说。其他独特的设计特点使它们比传统的向导RNA更稳定和精确。它们可以持续数天并在目标RNA区域停留更长的时间，而RNA通常会很快被细胞破坏。这是因为这些引导RNA是环状分子而不是线性分子。圆形使它们对细胞的RNA降解酶有抵抗力。就精确度而言，这些引导RNA只允许在目标A处发生变化，而不能在附近的任何其他A处发生变化。他们通过在目标RNA区域的预定点折叠成环结构来做到这一点，

Mali说，这项研究仍处于早期阶段，“这种RNA编辑技术将如何在灵长类动物中发挥作用还有待观察。”该团队接下来的下一步将专注于改善引导RNA向细胞的传递。

“我希望这项工作为RNA编辑作为另一种基因治疗工具打开了大门，”Mali说。

由Mali共同创立的西雅图生物技术​​初创公司ShapeTherapeutics正在努力将Mali实验室开发的这项技术和其他几种RNA编辑技术转化为临床应用。

这篇论文的标题是“通过使用循环引导RNA招募内源性ADAR进行稳健的体外和体内RNA编辑”。合著者包括加州大学圣地亚哥分校的DhruvaKatrekar、JamesYen、YichenXiang、AnushkaSaha和DarioMeluzzi;和YiannisSavva，形状疗法。