科学家们已经知道，在海底徘徊吃鱼晚餐的锥形蜗牛的毒液中含有可以用作治疗慢性疼痛、糖尿病和其他人类疾病的药物的化合物。但锥形蜗牛的毒液还有更多的秘密尚未揭开。在《科学进展》上发表的一项新研究中，研究人员报告说，一组锥形蜗牛会产生一种类似于激素生长抑素的毒液化合物。

虽然他们继续了解更多关于这种毒液化合物及其可能的药物应用的信息，但结果表明，有毒动物在数百万年的时间里生产、设计和提炼了各种各样的药物先导物。

犹他大学兼职助理教授、哥本哈根大学副教授 Helena Safavi-Hemami 说：“我们必须扩大我们对这些有毒动物的预期范围，假设它们真的可以制造任何东西。” . “我们应该放宽视野，对全新的化合物保持开放的眼光。”

“锥形蜗牛毒液就像一个天然的化合物库，”哥本哈根大学的 Iris Bea Ramiro 补充道。“这只是找到那个图书馆里的东西的问题。”

从薄荷岛开始

故事从菲律宾拉米罗长大的薄荷岛开始。尽管她和大多数波霍拉诺人除了在海滩上寻找贝壳外，并没有经常遇到锥螺，但渔民们知道如何找到和捕捉有毒的蜗牛，这些蜗牛经常卖给贝壳收藏家，有时还会被吃掉。一位渔民告诉拉米罗，他的父母警告他不要吃蜗牛中的豆类器官。

“豆状结构实际上是一个灯泡，连接到产生毒液的腺体，”拉米罗说。

一些锥形蜗牛是鱼猎人。其中一些使用“泰瑟枪和绳索”狩猎策略，将带刺的钩子射入鱼中，并释放出一股毒液，使鱼化学电死并麻痹。其他人则使用网捕策略，将一团毒液释放到水中，其中的化合物会使鱼失去感官并迷失方向。

然而，在估计的八组锥蜗牛中，只有一半得到了广泛的研究。研究最少的血统是Asprella锥蜗牛。它们不像其他一些蜗牛那样是浅水蜗牛。他们喜欢更深的水域，深度为 200-800 英尺(60-250 m)，科学家们不太容易接近。

作为菲律宾大学的研究生，Ramiro 开始研究Conus rolani ，一种Asprella蜗牛。“当时我们实验室里没有人在研究它，”她说。“我只是想从C. rolani的毒液中找出任何在老鼠身上具有不寻常或有趣活性的小肽(氨基酸链) 。”

她找到了一个。毒液中的一种小肽导致小鼠行动迟缓或反应迟钝。但它作用缓慢，几乎没有预期的效果，因为其他锥形蜗牛产生的毒液几乎立即起作用。它与激素生长抑素有一些相似之处(稍后会详细介绍)，但不足以断定毒液肽和人类激素在功能上是相关的。

在探索毒液的作用方式和原因时，拉米罗访问了锥形蜗牛研究中心犹他大学。

在 U 的锥形蜗牛

远离太平洋波光粼粼的水域，自 1970 年以来，U 的研究人员一直在研究锥形蜗牛及其毒液，当时 Baldomero “Toto” Olivera 抵达盐湖城，带来了他在家乡菲律宾开始的锥形蜗牛研究。

数十年的研究提供了大量关于毒液化合物如何与猎物鱼体相互作用的信息，包括毒液如何与体内的受体相互作用并压倒自然生化过程。Olivera 和他的同事研究了这些影响是否可以用作人类的药物。一项努力产生了一种止痛药Prialt。另一个，其中 Safavi 作为助理教授在 U 发挥了主导作用，研究了锥形蜗牛产生的胰岛素类似物如何适应糖尿病患者的速效胰岛素。

“不知何故，锥形蜗牛会吸收一些荷尔蒙并将它们变成武器，”萨法维说。因此，她和其他研究人员帮助 Ramiro 将她发现的肽(现在称为 Consomatin Ro1)与已知的人类蛋白质进行了比较。

生物化学系研究副教授 Frank Whitby 使用 X 射线晶体学确定了 Consomatin Ro1 的结构。“这是一个重要的贡献，因为它表明 Consomatin Ro1 不像生长抑素，而是类似于生长抑素的药物类似物，称为奥曲肽，”生物化学杰出教授克里斯托弗希尔说。

与此同时，研究小组还与薄荷岛附近的宿雾岛附近的当地渔民合作，将Asprella标本带到实验室，以观察它们的行为并了解更多关于它们的生物化学信息。

拉米罗说，花了一年的时间来确认她最初从罗拉尼蜗牛中分离出来的肽“以独特的选择性”激活了人类五种生长抑素受体中的两种。

“然后，”Safavi 说，“我们真的很想了解它在做什么，以及它如何能比生长抑素更好。”

蜗牛和蛇

生长抑素是一种激素，在人类和许多其他脊椎动物中，它通常是一种抑制剂——一种湿毯子。它是生长激素的主要抑制剂，可用于治疗过度生长障碍肢端肥大症。它还抑制胰腺中的激素以及疼痛和炎症的信号。

“因此，正是这种激素在人体中具有许多不同的功能，”Safavi 说，“但它总是会阻止某些东西。因此，一段时间以来，它一直是一种有趣的药物开发激素。”

Bea Ramiro 在菲律宾进行实地考察。学分：海伦娜·萨法维

像生长抑素这样的激素如何作为武器化毒液发挥作用，尤其是当它作用缓慢时?研究人员说，了解这一点的最好方法是寻找另一种具有缓慢作用毒液的捕食者：响尾蛇。

响尾蛇、毒蛇和眼镜蛇已经制定了一种狩猎策略，以保护自己免受可能反击的危险猎物的侵害。蛇攻击，注入毒液，然后撤退。然后他们等待并跟随他们的猎物，直到毒液完全发挥作用，猎物已经死亡或几乎死亡，并且可以安全地接近和进食。

对坦克中锥形蜗牛的观察表明，它们与响尾蛇的打击和释放狩猎策略有相似之处。注射毒液后，蜗牛会等待，有时长达三个小时，然后再进行第二次注射并再次等待。

“只有当猎物真的失去能力并且无法游泳时，它们才会来吃掉它，”萨法维说。“如果你不立即抓住猎物，你的优势就是等到猎物再也不能动弹了。如果猎物能够反击，这一点尤其重要。”

模仿生长抑素的毒液成分如何帮助实现这一策略?目前还不清楚。Safavi 说，这项研究表明，Consomatin Ro1 可以像吗啡一样有效地阻止小鼠的疼痛，它可以用来阻止疼痛，使猎物不知道自己被击中了。不同种类的猎鱼者可能会将这些毒素用于不同的目的。

微小的药物设计师

Safavi 说，作为一种生长抑素类似物，Consomomatin Ro1 的结构“就好像它是由制药商设计的一样”。该分子在其靶向的受体中短、稳定且有效。

这可能是进化过程的反映。锥螺很可​​能开始在毒液中使用它们自己的生长抑素，然后通过几代人的反复试验，精炼这种化合物以获得最大的有效性。这对我们来说是一个优势，因为鱼类和人类的生物学非常相似，因此对鱼类非常有效的化合物可能对人类也有效。

Consomatin Ro1 是否比市场上已经上市的治疗生长障碍或肿瘤的生长抑素类似药物更有效还有待观察。

“不过，锥形蜗牛的优势在于种类繁多，”萨法维说。“而且我们知道这些物种中有许多会产生生长抑素，因此找到最佳类似物的机会可能非常高。”

未来发展方向

接下来，研究小组想要调查蜗牛中 Consomatin Ro1 的来源，以及更好地了解该化合物作为抗炎或止痛药的潜力。他们还将研究对该化合物的修改是否可以使其更加有用。

结果显示了有毒动物如何将激素变成武器，并表明毒液中生化工具的范围可能比以前想象的要广泛。

“有证据表明病毒也会将荷尔蒙变成武器，”萨法维说。“我们可以花很多时间尝试设计好的激素药物，或者我们可以尝试更频繁地观察大自然。我认为如果我们这样做，我们可能会更成功，或者我们可能会更快地进行药物开发。” Safavi 将在 2022 年夏天以生物化学副教授的身份返回时继续这项工作。

“这为下一代疗法的发展提供了洞察力，”希尔说。“更一般地说，这是一个很好的例子，说明自然界的进化如何已经开发出类药物的天然产品，这些产品具有改善人类健康的巨大潜力。”

“从锥螺中发现新的肽既有趣又令人兴奋，但这可能是一个漫长而艰难的旅程，”拉米罗说，并补充说，包括生物学、生物化学和药理学在内的各个学科的整合使这项研究取得了成功。“我们仍然可以从锥形蜗牛及其毒液中找到、发现和学习很多东西。”